Familiaris hypercholesterinaemia definíciója

A familiáris hypercholesterinaemia a leggyakoribb monogénes lipidanyagcserét érintő megbetegedés, mely korai ischaemiás szívbetegséghez, infarktushoz vagy cerebrovaszkuláris betegséghez vezet, amennyiben nem kezelik megfelelően. A korábbi amerikai felmérések azt mutatták, hogy a kardiológusoknak csak 10%-a volt teljesen tisztába a familiáris hypercholesterinaemia fogalmával és 70%-a mondta azt, hogy többet szeretne tudni róla. A legelső klinikai megfigyelésről a XIX. században számoltak be, amikor izolált esetekben tendom xanthomát és atherosclerosist közöltek le. A xanthoma és az emelkedett plazma koleszterin szint közötti kapcsolatot 1914-ben Schmidt írta le. A xanthoma a korai atherosclerosis és a hypercholesterinaemia családban történő felhalmozódását Muller és Thannhauser írta le 1930-ban. 1960-ban mutatták ki a betegség domináns öröklődését, melyet egy monogénes mutációkhoz 1973-ban Goldstein és Brown felfedezte az LDL receptorokat és világosan bemutatta a familiáris hypercholesterinaemia genetikai okát. A familiáris hypercholesterinaemia gyakoriságát 1:500 becsülték a korábbi vizsgálatokban, de az elmúlt években végzett vizsgálatok magasabb prevalenciáról is beszámoltak, így Dél-Afrikában 1:72, Kanadában 1:270, Libanonban 1:85, Hollandiában 1:200 gyakoriságról számoltak be. A homozigóta forma incidenciáját 1:1 000 000 adták meg, míg a holland vizsgálatok 1:300 000 mutatták a homozigóta gyakoriságot. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a korábban feltételezett gyakorisághoz képest jóval gyakoribb a familiáris hypercholesterinaemia. Magyarországon a heterozigóták száma 20-50 ezerre, míg a homozigóták száma 10-33-ra tehető. A becslések szerint mintegy 10 millió egyénnek van familiáris hypercholesterinaemiája világszerte. A betegek 80%-ánál nem ismerik fel a familiáris hypercholesterinaemiát. A felismert betegek 10%-a éri el a kívánt LDL célértéket. Pedig a korai diagnózis és kezelés jelentős mértékben csökkentheti a szövődményeket és megelőzheti a myocardiális infarktust, a cerebrovaszkuláris történéseket és a perifériás érbetegség kialakulását. Ezáltal jelentősen nő a betegek életkilátása és életminősége.

A koleszterin egy olyan lipidfrakció, mely a sejtek membránjának fontos strukturális alkotóeleme és a steroid hormonok, a D-vitamin és az epesav előanyaga. A koleszterin egyéb lipidekkel lipoproteinek formájában szállítódik a keringésben. A lipoproteineket a fehérje lipidtartalmuk alapján különböző frakciókra osztjuk és a denzitásuk növekedése alapján a következő frakciókat különböztetjük meg: kilomikron, kilomikron remnant, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), lipoprotein (a) (Lp(a)) az LDL alcsoportja, melyhez diszulfid híddal vagy kapcsolattal apoA komponens kötődik. Ezen lipoproteinek metabolizmusában jelentős szerepe van az LDL receptornak. Amennyiben az LDL receptor károsodik, akkor csökken az LDL-koleszterin felvétele a plazmából és növekszik a koleszterin szint. Ezen receptor károsodásnak különböző típusai lehetnek:
1. károsodik az LDL receptor szintézise,
2. károsodik a receptor transzportja a sejt felszínére,
3. károsodik az internalizáció,
4. károsodik az endoszómából való felszabadulás.
Az LDL receptor károsodáson kívül FH-nak megfelelő tüneteket okozhat az LDL fő apolipoproteinjének az apoB100-nak a genetikus károsodása, mert ilyen esetben az LDL nem tud megfelelően kötődni a receptorhoz.
A proprotein-convertase-subtilisin/kexin-9 kináz (PCSK9) szabályozza az LDL receptor lebontását. Abban az esetben, ha ennek a fehérjének olyan mutációja jön létre, mely fokozza az LDL receptor lebontását, akkor csökken a sejt felszínén az LDL receptorok száma, és így a koleszterint szállító LDL részecskék nem tudnak kötődni a receptorokhoz és megnő az LDL-koleszterin szint. Az apoB genetikai károsodása kisebb mértékű hypercholesterinaemiát okoz, mint a receptor károsodás, mert az apoE is képes kötődni az LDL receptorhoz.

Az eddigi vizsgálatok alapján az LDL receptornak több, mint 1700 mutációját írták le és a PCSK9-nek is mintegy 600 mutációja ismert. A heterozigótáknál a receptorok mintegy 50%-a figyelhető meg és az LDL-koleszterin szint 5-12 mmol/l között van. A homozigótáknál az LDL receptorok hiányoznak vagy nem funkcionálnak. Az LDL-koleszterin szint 12 mmol/l felett van. Az FH 80-90%-áért az LDL receptor mutáció, 2-5%-áért az apoB100 mutáció, 1-2%-áért a PCSK9 mutációja felelős.